奥沙利铂是结直肠癌等的常用化疗药物。 奥沙利铂为基础的化疗可导致肝实质损伤，表现为脂肪变性，肝窦阻塞综合征和结节性再生性增生。 此外，也有发生肝脏发生药物诱导结节病样反应（Drug-Induced Sarcoid-Like Reaction, DISR）的报道。
DISR极易与肿瘤转移相混淆，可能导致患者进行不必要的治疗方案更换。本期 一嘉医课（J-Academy）肿瘤病例专栏 将DISR病例进行分析。在临床中如果遇到类似病例，应想到DISR的可能。
病例详情
49岁男性患者因直肠出血就诊，诊断为直肠腺癌。
PET-CT评估分期显示直肠和上段肛管壁增厚伴核素摄取增加，多发肠系膜和肠系膜下淋巴结转移。无肝、肺或骨转移。此外可见后腹膜淋巴结受累，不除外转移。诊断为ⅢA期（cT2N1M0）直肠癌。
患者接受3周期FOLFOX4方案新辅助化疗，之后行卡培他滨同步放化疗。复查PET-CT显示直肠代谢活跃区域相对稳定，未见明显增大肠系膜和肠系膜下淋巴结。
患者行前切除术和回肠造口术。组织病理显示病理完全缓解（ypT0N0）。术后继续使用FOLFOX4方案化疗3周期。患者对化疗耐受性良好。
6个月后随访，患者无症状。行PET-CT评估疾病状态。扫描显示肝脏Ⅵ段新发代谢不活跃的低密度病灶（图1）。癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen, CEA）和肝功能检测正常。
图1 PET-CT（来源DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
行CT引导下肝病灶活检，病理显示无恶性肿瘤证据。继续随访，6个月后PET-CT显示肝病灶稳定，没有代谢活性证据。
6个月后再次随访，PET-CT显示肝脏Ⅵ段低密度病灶体积显著增大，代谢活性增高（SUV 8），怀疑恶性（图2）。
图2 PET-CT（来源DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
行CT引导肝病灶活检，组织病理学显示肝窦扩张伴非干酪样肉芽肿性炎症特征（图3）。
图3 肝病灶病理（来源DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
此时患者依旧无症状。追问病史，患者未使用其他可导致肝脏肉芽肿的药物。血清ACE 73.8 U/L（正常范围：8~52 U/L）。CT未发现肺门淋巴结或肺部病灶等结节病表现。结核分枝杆菌和真菌检测阴性；乙型肝炎、丙型肝炎和人免疫缺陷病毒等病毒标志物检测阴性。CEA水平正常。
3月后进行PET-CT随访，显示肝脏代谢活跃区体积进一步增大，肝尾状叶新发高代谢小病灶（SUV 3.9），怀疑转移（图4）。
图4 PET-CT（来源DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
经多学科团队讨论，建议患者行肝段切除。组织学显示非坏死性肉芽肿性病变，由组织细胞，多核巨细胞，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞组成，高度提示药物诱导肝损伤，无肿瘤证据（图5）。
图5 肝切除术后病理（来源DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
患者继续规律随访，一般状况良好[1]。
病例讨论
奥沙利铂为基础的FOLFOX方案是结直肠癌最常用的治疗方案。 奥沙利铂常见不良事件包括血液学毒性，胃肠道反应和神经系统并发症。
奥沙利铂也可引起肝脏、肺部等少见毒性反应。奥沙利铂最常见的肝损伤类型为肝窦内皮细胞坏死和肝窦阻塞导致的肝窦损伤，发生率报道不一，最高可达到52.8%[1]。奥沙利铂也可引起弥漫性肺泡损伤，非特异性间质性肺炎，嗜酸性肺炎，间质性肺病和机化性肺炎等肺部毒性。发生时间为初始暴露后的1天到超过6个月[2]。
病例中肝脏病灶病理符合DISR。DISR通常由药物暴露因素引起，表现类似于结节病，可发生淋巴结肿大，皮肤损伤，高钙血症和血浆ACE升高。
导致DISR的常见药物包括依维莫司，吉非替尼，甲氨蝶呤，干扰素等抗肿瘤药物，抗逆转录病毒药物和肿瘤坏死因子α拮抗剂[3]。奥沙利铂所致DISR也时有报道。本病例发生于肝脏，而其他病例多发生于肺部[2,4,5]。
诊断和鉴别诊断
肝脏肉芽肿性炎症可由多种疾病引起，包括结核病，结节病，自身免疫病，药物暴露和毒素暴露等。有研究报道66%的肝脏肉芽肿由潜在系统疾病引起，仅28%由原发性肝病导致[1]。
诊断需要结合临床特征，实验室化验结果如血钙和ACE水平，影像学检查和活检结果，并除外其他肉芽肿性疾病。
对于肿瘤患者，出现肝脏病灶首先要除外肿瘤复发转移。有研究显示钆塞酸增强核磁对于鉴别良性肝病灶和肝转移表现良好。代谢活跃的肝脏病灶需要通过活检进行评估。强烈推荐多学科团队进行诊疗。
非干酪样坏死常指向感染性病原，应注意除外不典型结核病，真菌，病毒感染等。
其他鉴别诊断包括Wegner肉芽肿等结缔组织病。但结缔组织病通常会有渐进性症状，不会自发缓解。需要结合相应检查结果进行判断。
治疗
DISR在停用诱发药物治疗后常自行缓解。医师应考虑持续用药的获益和毒性的严重程度。如果获益大于不利影响，可以继续用药。
类似于结节病患者，DISR患者常不需要治疗。如果症状明显，可以使用糖皮质激素或甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等药物治疗缓解症状。部分患者转换为同类药物中的其他化疗药物可能有助于缓解DISR[6]。
小结
结直肠癌患者接受奥沙利铂为基础的化疗过程中或化疗结束后，如果出现影像学怀疑的复发转移，而患者无症状，血CEA水平正常时，应注意存在DISR等药物副反应的可能。
此时，高度推荐成立包括消化、病理、肿瘤、影像和外科的多学科团队进行诊疗讨论。代谢活跃和进展性肝病灶可使用钆塞酸增强核磁评估，必要时活检，以进行全面的组织病理学评估。此外，循环肿瘤DNA等新兴手段可能有助于协助判断肿瘤状态。
通常停用诱导药物后即可控制DISR。如果症状持续或进展，且使用诱导药物具有获益，则可使用激素和其他结节病治疗药物来缓解症状。
一嘉医课肿瘤病例专栏
参考文献：
[1] Sarathy V, et al. FOLFOX and capecitabine-induced hepatic granuloma mimicking metastasis in a rectal cancer patient. BMJ Case Rep. 2020;13(3):e232628.
[2] Aedma SK, et al. Oxaliplatin-associated sarcoid-like reaction masquerading as recurrent colon cancer. BMJ Case Rep. 2020;13(9):e229548.
[3] Chopra A, et al. Drug-Induced Sarcoidosis-Like Reactions. Chest. 2018;154(3):664-677.
[4] Choi JH, et al. Sarcoidosis associated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal cancer. Case Rep Oncol Med. 2014:2014:203027.
[5] Wildner D, et al. Granulomatous lung disease requiring mechanical ventilation induced by a single application of oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal cancer: a case report. Case Rep Oncol Med. 2013:2013:683948.
[6] Baughman RP, et al. New treatment strategies for pulmonary sarcoidosis: antimetabolites, biological drugs, and other treatment approaches. Lancet Respir Med. 2015;3(10):813-22.
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